周瑜回到家中，小乔得知周瑜吐血晕倒，询问为何如此，周瑜却不肯说。小乔担心不已，便询问周瑜的随从。
虽然下人们都不敢说，但这种事也瞒不了多久，最终还是被小乔知道了。
周瑜躺在床上，看着小乔担心憔悴的面容，心疼地说道“伯符走得早，我又受此重伤，让你们姐们受苦了！”
“夫君何必如此，我姐妹俩此生能嫁给伯符将军与夫君这样的英雄，是我们的福分，何来受苦一说。夫君且安心养伤，莫要再动怒了！”小乔知道周瑜这是伤到肺了，不能生气动怒。
“哎！我自己的身体我最清楚，不要紧的，你不要担心。”
小乔知道周瑜是在故意安慰他，周瑜的伤势如何，她还不清楚吗？小乔哭泣着说道“这个家离不开夫君，江东离不开夫君啊！如果可能的话，妾身愿意以身相替！”
周瑜看着梨花带雨的小乔，微笑着说道“别说傻话了，我哪会那么容易走呢，我们的循儿还没长大呢，我休息几日便好了。”
然而，周瑜的伤势终究是越来越重了，如果没有上次动怒吐血，或许还能再支撑一两年，现在却危在旦夕。
建安十二年春，周瑜感觉自己就要不行了，命人将孙权请来，要安排后事了。
孙权大惊之下，连忙带着张昭、鲁肃、顾雍、阚泽等人来到周瑜府中，周瑜已经卧在床上无法起身了。
“公瑾！”孙权看到周瑜形销骨立、病骨支离的样子，非常痛心。他虽然以前比较顾忌周瑜在军中的威望，但还是非常依仗周瑜的，且周瑜年少时就与孙策交好，也一直拿孙权当弟弟看待。
“主公！”周瑜躺在床上艰难地说道“瑜不才，蒙伯符将军与主公恩遇，视我为腹心，统御江东兵马。本想竭尽全力，以图报效，奈何死生难料，愚志未展却微躯已残，无法再为主公效力了。如今曹操在北，时刻南顾；张武在西，有吞并之心。此正值江东危急存亡之秋也，主公应奋发图强，牢记父兄创业之艰难。诸君应尽心辅佐主公，共渡难关。”
孙权握着周瑜的手，哽咽地说道“公瑾之言，吾已记下。公瑾且请放心，吾定能守住江东基业，后必攻灭张武狗贼为公瑾报仇！”
“主公切不可因怒兴兵，如今仍是诸侯并立，天下之事，尚未可知，且等待时机未迟。”周瑜又看向鲁肃，说道“子敬忠烈，临事不苟，主公当重用之。其余诸公皆忠贞智谋之士，众将皆忠义勇猛，唯盼主公善用之，瑜先走一步，去见伯符将军了！”
言毕，周瑜长叹一声，大叫一声“伯符，吾来也！”随即而亡，终年三十三岁。
孙权悲痛之下，令设祭于府中，江东文武官员纷纷前来祭拜。
是夜，时值初春，已经有些暖意的江东竟忽然变冷，而后竟然下起雪来。
孙权下令按照周瑜的遗愿，将其葬于老家庐江舒县。周瑜留有二子一女，皆随小乔到舒县安葬周瑜并守孝。
江东众将听说周瑜已死，皆悲痛万分，董袭、潘璋、陈武、凌统等将纷纷喊着要进攻荆州，为周瑜报仇。
程普也想为周瑜报仇，但他身负重任，不能意气用事，但他也知道周瑜在江东军中的威望，怕自己压不住诸将，只好一边压着一边急报孙权。
随后，孙权下令任命程普为大都督，任命鲁肃为副都督，并让鲁肃到皖城协助程普。
鲁肃很早就与周瑜结识，为人非常豪爽，经常仗义疏财，深得众人敬慕。后来鲁肃率部属投奔孙权后，为孙权提出了鼎足江东的战略规划，也深得孙权的信任重用。
但鲁肃毕竟资历有些不足，并没有单独领兵打过仗，而且现在江东形势不容乐观，孙权怕让鲁肃继任大都督会难以服众，因此便让元老重臣程普接任了大都督。但周瑜临终也是举荐了鲁肃，孙权便让鲁肃担任了副